狄仁杰（赵又廷 饰）大破神都龙王案，获御赐亢龙锏，并掌管大理寺，使他成为武则天（刘嘉玲 饰）走向权利之路最大的威胁。武则天为了消除眼中钉，指令尉迟真金（冯绍峰 饰）集结实力微弱的「异人组」，试图攫取亢龙锏。在医官沙陀忠（林更新 饰）的帮忙下，狄仁杰既要看护亢龙锏，又要破获奥秘奇案，还要面临武则天的步步紧逼，大唐江山陷入了空前的危机之中……